肝膽結石的溶石療法
發(fā)表于：2015-08-19作者： 瀏覽：3227
肝膽結石的溶石療法
一、概況:
溶石療法正式列為西醫(yī)治療膽結石的內容之一,始于1971年Thistle及Schoenfield發(fā)現(xiàn)服用鵝去氧膽酸(CDCA)能降低膽汁中膽固醇的飽和度,為膽固醇結石溶石療法奠定了理論基礎。1972年1月Danziger等,12月Bell等相繼報告了臨床溶石成功的病例。從而開辟了膽結石治療的新途徑。迄今已先后用于臨床的口服溶石藥物有以下一些。
1.鵝去氧膽酸:(簡稱CDCA)不論空腹或與食物同時服用,均能完全吸收,肝細胞能有效的提取膽鹽,使膽汁內膽固醇的分泌和總膽固醇的排出量減少,降低膽汁中膽固醇的飽和度(不論有無膽石的人均如此)。從而起溶石和防石作用。劑量:14-15mg/kg/d。療程:8個月可使結石變小,多數(shù)在18個月時結石溶解�？傆行省�80%。CDCA對含鈣結石、色素結石和有些陰性結石(非膽固醇結石)無效。對膽囊無功能的膽結石也無效。副作用:可出現(xiàn)不同程度的腹瀉,皮膚瘙癢,血清谷草轉氨酶(SGOT)升高和短暫血糖升高等。
2.熊去氧膽酸:(簡稱UDCA)是CDCA的7B差向異構體�？诜蠛芸毂晃者M入肝腸循環(huán)作為主要的膽鹽。溶石機理是降低膽汁中膽固醇的飽和度,并使膽汁能在膽石表面形成膽固醇與卵磷脂的液晶相,使膽固醇結晶溶解于過飽和的膽汁中。在臨床應用中對X線透光結石溶石作用較CDCA更強、更快。無腹瀉、血清肝臟酶學升高和肝臟組織學的改變等副作用。尚可改善消化功能。膽囊造影不顯影者,陽性膽結石者,患腸炎、肝病、糖尿病及孕婦不宜服用。
溶石治療劑量:150-200mg/次,3次/日。
3.單一油萜類混合劑(Rowachol):是一種油制劑,能特異性的抑HMG-GOA還原酶的作用和降低膽汁內膽固醇的飽和度。對膽固醇結石有一定的溶石作用,還能明顯增加碳酸鈣和磷酸鈣的溶解度。尚未普及用于臨床。
4.膽通:由德國愛活大藥廠研制,系長春藤植物的提取物,對膽固酸結石有一定的溶石作用,有效率為80.8%。副作用為大便稀溏。
以上只限于膽固醇結石的口服溶石藥物。但并非所有透光結石均有效。迄今為此,西藥尚無口服溶解膽色素結石和含鈣結石的藥物。
20世紀80年代末,我國著名肝膽結石病專家、出身于中醫(yī)世家的謝石方主任中醫(yī)師,以家傳150余年醫(yī)治肝膽結石的中藥秘方為基礎,經過反復的動物實驗和臨床實踐,首創(chuàng)了由純中藥提煉而成的一代溶解肝膽結石的口服新藥----膽石片(曾名消溶膽石片)。
二、立題的目的與依據(jù):
當今世界醫(yī)學文獻報告指出, 肝膽結石發(fā)病趨于上升,迄止1990年我國為10%、美國10%、日本17.3%、德國18%,成為各國常見病、多發(fā)病。嚴重威脅著人類健康。我國以膽紅素為主的結石占40%,而農村以膽紅素為主的結石占88%,更嚴重地威脅著農村人民的身體健康。
傳統(tǒng)的手術治療，不僅費用昂貴（美國每年手術治療40萬例膽囊結石耗資達15億美元）,而且更重要的是手術對病人身體的損害,術后近期、遠期并發(fā)癥以及殘留結石和復發(fā)結石等問題,使不少患者望而卻步。以致非手術治療中的溶石療法成為中外醫(yī)學家們辛勤探索的課題。
美國DUKE大學醫(yī)學中心Peter.B.Cotton教授指出: “……除治療高膽固醇結石藥外, 膽道化學家尚需發(fā)明綜合性藥物以針對含大量色素和鈣的結石。”
英國Dundee大學醫(yī)學院著名膽道病學者Bouchier教授指出:“需要尋求比CDCA及UDCA更有效更經濟的溶石口服藥物。最后需要有能溶化含鈣結石與色素結石的藥物�！�
北京醫(yī)科大學張挽華教授強調:“原發(fā)性膽管結石,尤其是肝內膽管結石,預后不良。我院資料表明,術后膽管炎的復發(fā)率為38.2%,近期死亡率為18.2%,急性梗阻性化膿性膽管炎更為常見死亡原因。有的病人雖經多次手術治療, 仍未能獲得徹底解決,故尋求對溶解膽紅素結石有效藥物,以治療我國常見的膽管結石,實為當務之急�！�
第三軍醫(yī)大學附院肝膽外科劉永雄教授也指出: “……肝膽管結石病是這樣一個復雜、難治性疾病, 在我國華東沿海、西南、中南等廣大地區(qū)有更大的普遍性, 構成我國膽石病的突出的特點和問題、……術后對殘留結石的處理或防止感染復發(fā),結石再生,是一個重要課題。更需深入探索和臨床實踐突破肝內膽管結石病的治療效果�！�
總之,肝膽結石病我國有約1.2億,全球約有5.5億患者, 急迫需求口服藥,能廣譜溶石、高效短程、簡便價廉、無毒副作用地治療肝膽結石病。
三、溶石療法的設想與實踐
1937年Rewbridge認識到膽石癥的膽汁中膽鹽-膽固醇比值要比正常膽汁低,認為將膽鹽-膽固醇比例恢復正常,結石就會溶解。
據(jù)最新《西氏內科學》載:人類正常膽汁形成是一種等滲混合液,主要由電解質、 蛋白質、膽鹽、膽固醇、磷酯鹽及膽紅素組成。經肝細胞的膽小管膜分泌的膽汁,約占膽汁2/3,其中半數(shù)為膽鹽依賴性分泌,每日產生的膽汁總量為500-800ml。正常膽鹽池有3.0-5.0克膽鹽,每次進餐時隨膽汁排入小腸,其中約20%-50%再由回腸末端重吸收,隨門靜脈入肝臟,形成結合膽酸,再排入小腸,如此反復,流經肝臟及小腸2-3次,每日有8-9次循環(huán)(即每日大約20-25 克膽鹽進入十二指腸)稱為肝腸循環(huán)。
已知膽固醇結石形成的前提是膽固醇過多超過其膽汁的溶解能力;膽汁中膽鹽濃度減少,是膽固醇析出沉淀成石的重要因素。大腸桿菌等所產生的β葡萄糖醛酸酶能將膽汁中水溶性的結合膽紅素水解為不溶于水的游離膽紅素和葡萄糖醛酸根。游離膽紅素與鈣結合形成膽紅素鈣而沉積為膽沙或膽石(膽紅素結石)。
恢復正常膽汁中膽鹽組成,即:膽酸鹽35%;鵝去氧膽酸35%;去氧膽酸25%;熊去氧膽酸2%;石膽酸2%,即具有自身的防石溶石作用。
1971年Thistle及Schoenfield報告CDCA溶化膽固醇結石成功,從而奠定了口服溶石療法為近代內科業(yè)務的一部分,但是不久德國Dr.A.SCHROEDTER教授指出:“CDCA溶石是肯定的 ,副作用也無可爭議:腹瀉與轉氨酶增高。這就導致德國醫(yī)師興奮一陣之后,很快加以否定了。醫(yī)師與病人都不準備在任何情況下服用帶副作用的藥劑。植物性溶膽石劑上升到被重視的地位,這就是愛活膽通。”愛活膽通現(xiàn)在已被全球普遍采用。
四、肝膽溶石療法的研究
1.肝膽溶石療法研究的背景材料。
謝石方主任醫(yī)師歷三代150余年的審證求因，辨證施治的經驗積累，按《內經》指出：“陽化氣,陰成形(陽=功能,陰=物質),溫則行”,采用消溶膽石,溫胃健脾,疏肝行氣，和胃止痛，按中醫(yī)的理、法、方、藥進行臨床觀察；在謝氏祖?zhèn)髅胤较S散的基礎上，同時進行中藥體外溶石研究，按不同配方，不同劑量，反復進行篩選實驗，有了較大的進展，取得了較好的臨床動態(tài)觀察資料，在此基礎上形成膽石片這一口服溶石的純中藥制劑。
膽石片(原名消溶肝膽結石片、肝膽結石片)按中國三類新藥進行了制劑工藝的研究，取得了縮小劑型，減少劑量；藥效學研究，證明為廣譜、高效溶石中成藥，包括體外溶石實驗和動物膽囊植入人體三種結石的溶石觀察，均證明療效確切；急毒、慢毒的研究證明本品基本無毒副反應，其中增大劑量548.8倍的臨床劑量，也未見毒副作用；經新藥二期臨床實驗400例,與德國愛活膽通進行對照,結果膽石片優(yōu)于愛活膽通。因此,1994年榮獲國家中醫(yī)藥管理局科技進步三等獎。1998年榮獲國家科委星火計劃優(yōu)秀項目獎。2001年8月獲國家三類新藥證書（國藥證字Z20010059），并獲生產批準文號（國藥準字Z20010073）。
五、膽石片的研制
膽石片(原名消溶肝膽結石片、肝膽結石片)1988年列為四川省中醫(yī)管理局省級科研課題。在科研實施階段,按國家科研管理和科研方法程序,由四川省中醫(yī)藥研究院臨床醫(yī)學研究所、四川省中藥研究所及五家省市級醫(yī)院參與協(xié)作,進行了系統(tǒng)而嚴謹?shù)乃幚�、藥效、副經理、病理及臨床療效驗證等方面的基礎和臨床研究。
1.制劑研究:
膽石片按中成藥要求精制成浸膏片。生產工藝流程、質量控制標準穩(wěn)定,藥品經四川省藥品檢驗所檢驗證明:其藥理、藥效、衛(wèi)生學標準及制劑穩(wěn)定性均達到中華人民共和國藥典要求。
2. 藥效學試驗證明:分別ig膽石片清膏3.0g、1.5g/(kg.d),連續(xù)給藥98天, 可使試驗豚鼠的膽色素結石成石率由88.9%,分別下降至11.1%、33.3%,與成石組比P均<0.01;且能預防成石動物膽汁、血清中游離膽色素的升高,降低成石動物囊壁重量, 表明膽石片對豚鼠膽色素結石有良好的防石效果。但本品對正常動物血清、膽汁中膽固醇、總膽汁酸及幾種膽色素未見明顯影響。2.5%、5%濃度的膽石片人體三種結石均有不同程度的體外溶石作用。提示本品對肝膽結石有一定的直溶能力。
ig膽石片清膏1.5g、3.0g/(kg.d),無論致炎前或致炎后給藥,均能降低二甲苯所致小鼠的耳廓腫(P<0.05或0.01)。且能抑制角*菜膠所致大鼠足腫脹,上述兩種劑量連續(xù)ig給藥14天,對瓊脂肉芽增生有顯著的抑制作用,其抑制率分別為12.8%、24.1%；連續(xù)ig 5天對伊文思蘭所致小鼠毛細血管通透性升高有顯著的抑制作用，其抑制率分別為32.0%、48.5%。證明膽石片具有良好的抗炎作用;對0.8%冰醋酸所致小鼠的扭體反應的抑制率分別為39.2%、42.8%(P<0.05、P<0.01),對2.5% 甲醛所致小鼠的舔足次數(shù)的抑制率分別為23.3%、88.1%,說明本品有一定的鎮(zhèn)痛效果;對角*菜膠所致大鼠發(fā)熱有明顯降溫作用, 提示本品有一定的解熱作用；對臨床分離的金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、鏈球菌的試管抑菌濃度分別為0.00781、0.00781、0.01582，殺菌濃度均為0.03125。對標準菌株:傷寒沙門氏菌、甲型溶血性鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌、肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、宋內氏痢疾桿菌、綠膿桿菌、大腸艾希氏菌的平板抑菌試驗表明: 本品對傷寒沙門氏菌、(甲、乙)型溶血性鏈球菌、肺炎球菌、金黃色葡萄球菌有不同程度的抑菌作用, 其抑菌濃度分別為0.3125、0.01582、0.01582、0.01582、0.00781，表明有抑菌作用。大鼠十二指腸給膽石片0.75g/kg、1.5g/kg對大鼠膽汁的分泌量有顯著的提高,表明本品具有利膽作用,除此之外離體豚鼠回腸試驗表明本品還有一定的解痙作用。
綜上所述:膽石片,對豚鼠膽色素結石有明顯的防石作用,對三種人體結石有不同程度的溶石效果,且有消炎、鎮(zhèn)痛、解熱、解痙、抑菌、利膽等藥理作用。
3.毒性試驗
1)毒副作用:
急性毒性試驗:一次給膽石片清膏以最大體積40ml/(kg.次),最大濃度即30%,12g/kg,相當于臨床日公斤用藥量137.1倍,或增加給藥次數(shù)到4次,使用藥劑量的倍數(shù)增加到548.8倍,一次給藥結果小鼠無明顯毒副反應,對體重無明顯影響,當一日用藥4次,可見給藥小鼠體重有輕微下降,并伴有一過性稀便,自主活動有所降低,但未見動物死亡和其它明顯毒副反應, 故認為膽石片的急性毒性反應小,提示目前臨床劑量是安全的。
長期毒性試驗：大鼠連續(xù)給藥180d膽石片清膏3、8、12g/(kg.d),分別相當于臨床公斤體重日用量的34.3、88.8、137. 1倍對大鼠一般行為活動,無不良影響,大劑量12g/(kg.d)組給藥至30d,中、小劑量8、3g/(kg.d)給藥至40天時均出現(xiàn)體重增長速度減慢,但始終保持在相對距離上,未見更大幅度下降,除此之外并無其它不良反應,分別于90、180d 對各組大鼠的血象、肝功、腎功能、膽汁成份進行檢查、未見不良影響 ,對心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、睪丸及附睪或卵巢及子宮的臟器系數(shù)及心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、甲狀腺、腦、胃及胃粘膜、膽管、十二指腸及腸粘膜、前列腺、睪丸及附睪、卵巢及子宮作病理檢查, 與對照比均無明顯差異,停藥后1月,AST、ALT、BUN等指標檢測也在正常值范圍,并對大劑量的肝、脾、腎、腎上腺作了病理切片檢查,結果上述組織仍為正常,表明對上述組織雖有重量改變,但無病變,亦無延遲性病變出現(xiàn),由此可見膽石片毒性較低,用于臨床,現(xiàn)有劑量是安全的。
2)三致實驗:
膽石片清膏對Ames試驗檢測結果為陰性,說明該制劑無誘發(fā)基因突變作用；膽石片清膏無論大小劑量對人淋巴細胞染色體畸變無明顯影響,不論加或不加活化酶均不增加細胞內染色體損傷,亦不具有使CHL細胞染色體畸變頻率增加的作用；小鼠口服膽石片9、4.5、1g/kg對骨髓多染紅細胞微核率無影響；結論:膽石片無致突變作用。
4.臨床驗證:
國家藥品臨床研究基地山東省中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院為負責單位,臨床研究單位由四川省衛(wèi)生廳指定。1998年8月31日四川省衛(wèi)生廳川衛(wèi)藥發(fā)(1998)第219號文指定華西醫(yī)科大學附一院、成都中醫(yī)藥大學附院、四川省人民醫(yī)院、成都軍區(qū)總醫(yī)院為臨床研究參加單位。
自1998年10月至2000年8月共同對該藥進行了Ⅱ期臨床試驗,考察該藥的臨床療效和安全性。本試驗共觀察病例400例,其中300例(治療組200例,對照組100例,用德國愛活膽通)采用隨機雙盲對照法，其余100例為開放組治療。試驗結果顯示雙盲法治療組總有效率為83%,顯愈率為42%；對照組總有效率為70%,顯愈率為22%,兩組比較差異顯著,治療組明顯優(yōu)于對照組。開放組總有效率為77%,顯愈率為45%，統(tǒng)計學處理P<0.01。中醫(yī)證候療效觀察治療組總有效率88.5%,對照組總有效率83%,P<0.01。
試驗表明，治療組和對照組都有較好的溶石作用。從臨床癥狀、體征及有關化驗檢查看,膽石片能減輕膽囊炎癥,消炎溶石作用強，且有一定的防石作用。臨床觀察期間未見明顯不良反應。
Ⅱ期臨床具體數(shù)據(jù)參見表1-表7
表1 臨床療效比較
表2 中醫(yī)證候療效
表3 治療前后止痛效果比較
組別
例數(shù)
平均疼痛起效時間（天）
t
p
治療組
188
8.94±3.83
4.27
對照組
90
9.83±8.85
開放組
88
8.12±2.07
雙盲組間比經t檢驗，有顯著差異，治療組優(yōu)于對照組，開放組優(yōu)于治療組。
表4結石部位構成與療效關系
構成
臨床治愈
顯效
有效
無效
合計
愈顯率
%
例數(shù)
%
例數(shù)
%
例數(shù)
%
例數(shù)
%
治療組
膽囊結石
12
11.11
34
34.28
44
40.74
18
18.87
108
45.37
肝內結石
18
19.57
20
21.74
38
41.30
18
17.39
92
41.31
對照組
膽囊結石
2
4.35
9
19.57
27
58.70
8
17.39
48
23.92
肝內結石
5
9.28
8
11.11
21
38.89
22
40.74
54
20.37
開放組
膽囊結石
8
12.5
14
29.17
15
31.25
13
27.08
48
41.87
肝內結石
14
28.92
11
21.15
17
32.89
10
19.23
52
48.07
膽囊結石組間比u=1.85,P>0.05；肝內結石組間比u=3.15,P<0.05,治療組優(yōu)于對照組；治療組兩種結石比較u=0.28,P>0.05;對照組兩種結石比較u=0.48,P>0.05；開放組兩種結石比較u=1.25,P>0.05。說明兩種藥物對不同部位結石的療效無顯著差異。
(2)膽石片的特點與優(yōu)勢：
膽石片是目前國內唯一的溶石中藥新藥,它是以中醫(yī)理論為指導并充分借鑒現(xiàn)代醫(yī)學最新研究成果，同時結合研制者多年的臨床實踐經驗精心研制而成。膽石癥的基本病機為肝膽氣滯、濕熱蘊結、郁而不通,膽石片以舒肝利膽，消炎溶石、行氣止痛為基本治則,符合中醫(yī)理論,體現(xiàn)了辯證論治的原則。組方用藥準確而精當。主治氣滯型膽石癥,療效顯著,且溶石譜廣,藥性平和,服用安全,無任何毒副作用。
�。�3）膽石片理論意義與實用價值
膽石癥多發(fā)而難治,目前治療主要有排石、溶石、體外機械碎石、手術取石等四種方法,其中以溶石療法最具意義但尚乏佳術,中醫(yī)藥新藥研制尚屬空白，膽石片的研制成功與應用在理論上開拓了中醫(yī)消積法的應用范圍,開創(chuàng)了膽石癥中醫(yī)治療宏觀辯證與微觀研究相結合的范例,為豐富膽石癥的治療學內容作出了寶貴的貢獻。實用價值:我國膽石癥發(fā)病率甚高,其中肝內膽管結石、部分膽囊結石及手術殘存結石均適宜用溶石療法，但目前常用的CDCA及UDCA等溶石療效遠非理想,且作用較為單一。膽石片不僅有較好的溶石療效,且對于消除患者癥狀與體征均有較佳作用，其適應范圍廣，具有較高的臨床實用價值。
六、膽石片臨床治療經驗
國內外醫(yī)學專家在醫(yī)治肝膽結石病時,共同的原則是:①力求保護臟器組織的完整性;②力求能恢復臟器組織的生理功能;③應完成病因學治愈�，F(xiàn)以膽石片為代表的中醫(yī)溶石療法,正是基于探索并實踐上述目標與原則,并具有病人無痛苦、應用方便等優(yōu)點。
1．消除癥狀:肝膽區(qū)及上腹悶、脹、痛的癥狀消除快,服藥1-5日,起效至癥狀消除。其中,大便一日1-2次必須;初有稀便者勿慮，一周后轉為正常。
2.肝內膽管結石在0.5cm左右，膽石片8片，每日餐后3次內服；體重超80公斤或肥胖者可酌增2-4片；療效穩(wěn)定顯著，療程3-8月不等。肥胖癥每次10片，一日三次，連續(xù)1-3月，可降低血脂和治療脂肪肝，能顯著減肥。
3．膽總管結石、膽囊泥砂樣結石,膽囊無炎癥，功能良好者，可進行快速消溶結石。具體方法如下：
A．女性方案：每天下午2點口服膽石片8片；下午3～8點深部肌肉注射黃體酮注射液80mg(3支)擴張膽管，每日一次；夜晚10點口服膽石片12片，30分鐘后細嚼油煎蛋二個，舌下含服消心痛1片解痙止痛，并向左側臥位，以利排石．部份患者排石時有一過性疼痛。
B．男性方案：每天下午2點口服膽石片8片；下午3～8點深部肌肉注射維生素K38mg，擴管解痙，每日一次；夜晚10點口服膽石片12片，30分鐘后細嚼油煎蛋二個，舌下含服消心痛1片，解痙止痛，并向左側臥．以利排石．部份患者排石時有一過性疼痛。
注：①克服地磁引力與重力作用．膽囊結石在臥位條件下，順其自然，促使其排石；
②口服膽石片能消溶膽石．增加膽汁4倍；注射黃體酮或維生素K3能起到解痙、擴管作用，尤以黃體酮更佳；消心痛能起到擴管、解痙、止痛的作用；油煎蛋能促使膽囊收縮；
快速排石觀察485例，經淘便取石或B超復查結石消失391例，最長30天，平均15天左右。排石后應連續(xù)內服膽石片三月，每日3次，每次4片，以達到預防和根治的目的。
4．膽囊結石大于1．2cm者：①宜用綜合溶石療法：膽石片8片，熊去氧膽酸(UDCA)200mg(4片)．維生素C 300mg（3片）．每日3次。餐后內服，療程3月，平均結石可減小3-5mm，結石消溶完畢，再服本品三月，每日3次，每次4片，以期根治。
②按從低到高增加劑量，以患者舒適、低位排空（每日大便二次）、高位減壓（十二指腸及膽道通暢，無上腹悶、脹、痛）為原則，口服膽石片每次10-12片，每日三次，餐后內服，可提取療效，縮短療程。并每三月進行三同檢查（即：同一B超機、同一檢查醫(yī)師、同一檢查時間、條件），追蹤療效，如結石消溶完畢，再半量服用三月預防復發(fā)，以達根治。
